Project area B: Platelets als regulators and effectors in disease

B08 – Die Rolle der Thrombozyten in der Resolution von Leberentzündung und der Regeneration des Gewebes

 

Eine Ischämie-Reperfusionsverletzung (I / R) der Leber ist eine schwerwiegende nachteilige Folge einer Lebertransplantation, eines hämorrhagischen Schocks oder einer ausgedehnten Leberoperation, die mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden ist. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind nicht vollständig verstanden und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Die Rekrutierung aktivierter Leukozyten und eine nachfolgende parenchymale Verletzung sind Kennzeichen des Leber-I/R-Schadens. I/R-Gewebeschäden können durch sofortige Beseitigung der abgelagerten Leukozyten begrenzt werden. Diese Auflösung der Entzündung, die sog. Reperfusion, ist ein aktiver Prozess, der durch ein komplexes regulatorisches Netzwerk von Zellen und Mediatoren koordiniert wird, das idealerweise zu einer Wiederherstellung der Organfunktion führt. Eine fortschreitende Entzündung kann zu schweren, fortschreitenden kritischen Erkrankungen führen. Jüngste Arbeiten haben Thrombozyten mit Leber-I/R-Schaden in Verbindung gebracht. Allerdings ist die Rolle der Thrombozyten noch nicht vollständig verstanden. Unsere vorläufigen Daten weisen auf eine duale Rolle von Thrombozyten bei Leberschäden hin: Zum einen nehmen sie in der frühen Phase eine proinflammatorische Rolle ein, andererseits unterstützen Thrombozyten zu späteren Zeitpunkten die Resolution. Mit In-vitro-Assays mit humanen Thrombozyten und Immunzellen analysieren wir, wie Thrombozyten neutrophile Granulozyten und Monozyten/Makrophagen modulieren. Wir haben ein Thrombozytentransferprotokoll etabliert, mit dem wir – in Kombination mit transgenen Mausmodellen – die molekularen Signalwege, über die Thrombozyten die Resolution von Leber-I/R-schaden modulieren, gezielt untersuchen können. Dieser Ansatz wird durch Messungen von spezialisierten Lipidmediatoren (sog. SPM) ergänzt. Zusätzlich werden wir konfokale intravitale Mikroskopie (IVM) durchführen, die durch histologische Analysen unterstützt wird, um die zellulären Interaktionen nach Leber-I/R zu kartieren. Diese Studien werden neue Einblicke in die Pathomechanismen geben, die sterilen Entzündungsprozessen und Resolutionsprogrammen im Allgemeinen zugrunde liegen.